
409 – Die moderne Arzneimittelentwicklung: Wissenschaft, Wirtschaft und regulatorische Hürden
🧬 Einführung und Hintergrund
- Gast: Dr. Lloyd Klickstein, ehemaliger Novartis-Forscher, heute CEO/CSO mehrerer Biotech-Unternehmen.
- Thema: Der gesamte Prozess der Arzneimittelentwicklung – von der Idee bis zur Zulassung – am konkreten Beispiel des Wirkstoffs Bimagrumab.
🔬 Grundlagen der Wirkstoffentwicklung
- Indikationen und Strategie:
- Zwei Ansätze: inkrementelle Verbesserungen (z. B. orale statt injizierbare Medikamente) vs. echte Innovationen für bisher unbehandelte Erkrankungen.
- Lloyd startet mit einer Liste von ~7.000 ungedeckten klinischen Indikationen und priorisiert nach medizinischem Bedarf.
- Molekülklassen:
- Small Molecules (chemische Verbindungen)
- Biologika (Antikörper, Peptide, lösliche Rezeptoren)
- Gentherapien und Medizinprodukte (jeweils eigene FDA-Regularien).
- Patente und Exklusivität:
- Patente gewähren ein zeitlich begrenztes Monopol (20 Jahre ab Anmeldung, effektiv ~10 – 15 Jahre Vermarktungszeit).
- Unternehmen können auch Geschäftsgeheimnisse wahren (z. B. Armour Thyroid, Acthar Gel).
- Strategische Patentstaffelung (Wirkstoff, Formulierung, Herstellungsverfahren, Applikator) verlängert den Schutz.
🧪 Vom Target zur Klinik (Präklinik)
- Zielidentifikation: Beispiel Muskelschwäche (Sarkopenie). Problem: Endpunkte wie Stürze sind schwer messbar – ein akzelerometrisches Pflaster erkannte nur 17 % der Stürze.
- Target-Wahl: Der Aktivin-Rezeptor Typ 2 – Hemmung führt in Nagern zu massiver Muskelhypertrophie (Myostatin und Activin werden blockiert).
- Molekülformat: Da Myostatin/Activin extrem fest an den Rezeptor binden, benötigt man Biologika (Antikörper), keine Small Molecules.
- Screening und Optimierung:
- Phagendisplay: Tausende Antikörper werden getestet; Kandidaten müssen höhere Affinität als die natürlichen Liganden haben.
- Entscheidung für Bimagrumab (vollhumaner Antikörper gegen ActRIIA/B).
- Tierversuche:
- In Mäusen: ~30 % mehr Muskelmasse und verbesserte Kraft.
- In Ratten: Herzhypertrophie, die aber proportional zur Körpergröße war. Keine Sicherheitssignale.
- Toxikologie und DMPK: Standardisierte Sicherheitsuntersuchungen in Nagern und Primaten vor dem ersten Einsatz am Menschen.
👥 Klinische Entwicklung von Bimagrumab
- Phase I (Healthy Volunteers):
- Ältere gesunde Probanden (Zielgruppe Sarkopenie).
- Dosis bis 50 – 100 mg/kg; gemessen wurden Muskelmasse (DXA/MRT), Blutenzyme, Nebenwirkungen: Muskelkrämpfe, Akne (bei Jüngeren), Diarrhö.
- Phase II (BELIEVE-Studie):
- Novartis lizenzierte Bimagrumab 2021 an Versanis Bio (später von Eli Lilly übernommen).
- Design: 9-armige Studie mit Semaglutid-Kombination bei sarkopenischer Adipositas.
- Ergebnisse:
- Gewichtsverlust: Bis zu 22 – 23 % in der Hochdosis-Kombination.
- Fettverlust: 45,7 % – vergleichbar mit bariatrischer Chirurgie.
- Muskelmasse: +4 – 8 % (deutlich weniger als bei Nagern).
- Funktion: Verbesserung der Griffkraft nur gering; Gehstrecke +9 m im 6‑Minuten‑Test.
- LDL-Anstieg: ~20 % (on‑target‑Effekt in der Leber) – überwachbar und behandelbar.
- HbA1c‑Senkung: Rund 7 % bei Typ‑2‑Diabetikern.
- Bedeutung: Erste medikamentöse Therapie mit Fettverlust auf Niveau der Adipositaschirurgie.
- Aktueller Status: Eli Lilly wertet die Daten aus; eine Kombinationsstudie mit Tirzepatid läuft.
🚀 Ausblick: Krebsprävention als neue Strategie
- Neues Unternehmen (Co‑L Therapeutics): Nutzt einen gentilen ribosomalen Stressinduktor.
- Hintergrund: Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib können Hautkrebs auslösen, weil sie eine schützende Zelltod‑Signalkaskade unterdrücken.
- Ansatz: Durch leichte Aktivierung dieser Kaskade sollen Tumore (v. a. Hautkrebs) verhindert werden.
- Erste Studie: Ältere Patienten mit ≥5 Hautkrebserkrankungen in der Vorgeschichte – Phase‑2‑Studie geplant.
- Potenzial: Könnte bei Melanomen auch therapeutisch wirken (hohe Mutationslast).
💡 Fazit
- Zentrale Erkenntnisse:
- Wirkstoffentwicklung ist ein langsamer, risikoreicher Prozess (~10 Jahre, >1 Mrd. $), bei dem möglichst viele Risiken früh eliminiert werden müssen.
- Biologika haben oft weniger Off‑Target‑Toxizität als Small Molecules.
- Die Wahl des klinischen Endpunkts ist entscheidend: Bimagrumab erhöht Muskelmasse, aber nicht gleichermaßen Kraft – hier könnte Ernährung (Protein) eine Schlüsselrolle spielen.
- Kombination mit GLP‑1‑Agonisten ist der logische nächste Schritt für nachhaltige Gewichtsreduktion mit Muskelerhalt.
- Präventive Medizin (z. B. Krebsprävention) erfordert den Aufbau neuer regulatorischer und abrechnungstechnischer Strukturen.
Lloyd Klickstein betont: „Der größte Wert für die Gesellschaft entsteht, wenn wir echte medizinische Innovationen vorantreiben – auch wenn der Weg steinig ist.“






